
муковисцидоз | Муковисцидбз - наследственная болезнь с распространённым поражением экзокринных желез, характеризующаяся кистозным перерождением поджелудочной железы, желез кишечника и дыхательных путей из-за закупорки их выводных протоков вязким секретом, вызвана мутацией в гене белка, обеспечивающего функцию хлоридного канала. Частота - Северная Европа - 1:2500 новорождённых - Кавказ -1:2 000 новорождённых - Азия, Африка - 1:100 000 новорождённых - Преобладающий возраст - дети младшего, среднего и старшего возраста. Этиология Аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с мутацией гена, расположенного на длинном плече хромосомы 7 в области q31-q32. Генетические аспекты. Структура гена муковисцидоза (219700, 7q31.2, CFTR, CF, р) полностью расшифрована, Длина гена около 250000 пар оснований. Несмотря на большой размер гена, число выявленных мутаций ограничено, что свидетельствует о малом мутационном вкладе в развитие заболевания. До 70% мутаций у больных муковисцидозом в некоторых европейских популяциях составляет делеция 3 пар оснований, приводящая к потере фенилаланина в 508 положении предполагаемого продукта гена. Вклад других мутаций различен в разных популяциях и приводит к клиническому разнообразию симптоматики. Патогенез - Генетический дефект каналов для ионов хлора. Нарушение транспорта хлора ведёт к нарушению транспорта для воды и дегидратации секрета - Вязкий секрет закупоривает выводные протоки желез - Развивается воспалительный процесс с присоединением вторичной инфекции. Патоморфология - Лёгкие - Воспаление - Бронхоэктазы с участками фиброза - Ателектазы - Поджелудочная железа - Обструкция протоков - Замещение ацинусов фиброзной тканью - Кисты - Сгущение секрета - Печень - Обструкция секретом жёлчных путей - Билиарный цирроз - Кишечник - Гипертрофия слизистых желез. Клиническая картина - Задержка физического и умственного развития. - Дегидратация с повышением температуры и присоединением инфекций. - Увеличенная концентрация гидрокарбоната и хлорида натрия в поте. - Респираторные нарушения - Одышка - Кашель - Повторные бронхиты и пневмонии, приводящие к бронхоэктазам - Ателектазы - Лёгочная гипертёнзия - Доминирующая флора - Pseudomonas - Staphylococcus aureus - Назальный полипоз - Синуситы. - Желудочно-кишечные нарушения - Хронические, повторные боли в животе - Повышенный аппетит - Мекониальный илеус - Пролапс прямой кишки - Синдром дистальной тонкокишечной недостаточности с развитием полигиповитаминозов - Гастроэзофагеальный рефлюкс - Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: вздутие живота, частый, обильный, зловонный маслянистый стул. - Нарушения обмена веществ - Алкалоз - Недостаточность жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К). - Сахарный диабет. - Репродуктивная система - Мужчины - отсутствие или дефекты придатков яичка и/или семенных пузырьков - Женщины - ановуляторный цикл, высокая вязкость секрета влагалища. - Опорно-двигательный аппарат - Остеопороз - Гипертрофическая остеоартропатия (барабанные палочки). Лабораторные исследования - Повышенная концентрация натрия (выше 70 ммоль/л) и хлоридов (выше 60 ммоль/л) в потовой жидкости (тест пилокарпинового ионофореза) - Уменьшение или отсутствие трипсина и химотрипсина в кале - Увеличение экскреции жира в 72 часовом тесте - Гипоальбуминемия. Рентгенологические исследования - Рентгенография грудной клетки - Повышенная воздушность лёгочной ткани - Увеличение лимфоузлов корня лёгких - Спонтанный пневмоторакс - Буллы - Бронхография - бронхоэктазы. Другие исследования - Выделение культуры микроорганизмов (особенно - Pseudomonas) из мокроты и определение чувствительности к антибиотикам - У новорождённых - повышенная концентрация иммунореактивного трипсина в крови - Генетические исследования на основе на основе ПЦР для выявления мутаций гена CF. Дифференциальный диагноз - Иммунодефицитные состояния - Повторные пневмонии - Бронхоэктазы - Бесплодие - Бронхиальная астма. Лечение: - Постуральный дренаж. - Регулярные физические упражнения. - Диета - Белковое питание - Высококалорийная пища - Витамины в двойной суточной дозе. - Бронхолитические препараты - В2-адреномиметики в ингаляциях (сальбутамол, фенотерол). - Муколитики - Дорназе альфа - ежедневно ингаляционно с помощью небулайзера - Пульмозим ингаляционно - Ацетил-цистеин ингаляционно - Бромгексин. - Оксигенотерапия - при тяжёлой лёгочной недостаточности и гипоксемии. Противопоказано дыхание при непостоянном положительном давлении. - Восполнение недостаточности панкреатических ферментов -липаза по 1500 ЕД/кг внутрь во время или сразу после еды. Большие дозы препарата могут вызвать стриктуры толстой кишки. - Инсулин - при развитии сахарного диабета. - Антибактериальная терапия. - Перорально - Цефалексин - для профилактики стафилококковой инфекции; не показан для детей грудного возраста - Ципрофлоксацин - при обострении заболевания; следует с осторожностью применять у детей младше 10 лет. - Ингаляционно тобрамицин - по 80 мг 3 р/сут. - В/в. При инфекции, вызванной Pseudomonas, - тобрамицин по 10 мг/кг 1 р/сут и цефтазидим или препарат пенициллина, эффективный в отношении Pseudomonas. - При стафилококковой инфекции - цефалотина натриевая соль или другие цефалоспорины в зависимости от чувствительности микроорганизмов. Хирургическое лечение - Оперативное вмешательство при мекониальной кишечной непроходимости (у новорождённых) - При накоплении каловых масс и инвагинации у взрослых -клизмы с диатризоатом натрия или назогастральный зонд - При рецидивирующем пневмотораксе - плеврэктомия или плев-родез - При локальных бронхоэктазах, не поддающихся консервативному лечению, - лобэктомия - Пересадка органов (лёгких, печени, поджелудочной железы). Осложнения - Ателектазы - Пневмоторакс - Кровохарканье - Правожелудочковая недостаточность - Лёгочная гипертёнзия - Эмфизема лёгких - Сахарный диабет - Кишечная непроходимость. Прогноз - Коррелирует со степенью тяжести поражения лёгких - Средняя выживаемость 29 лет. Профилактика - В пренатальном периоде - Медикогенетическое консультирование - Пренатальная диагностика при последующих беременностях - Профилактика осложнений - Поддержание противокоре-вого и противококлюшного иммунитета - Ежегодная противогриппозная иммунизация - Избегать общей анестезии, предпочтительнее местная (эпидуральная и др.). Синонимы - Кистозный фиброз - Кистофиброз поджелудочной железы - Диспория энтеробронхопанкреатическая - Панкреофиброз - Стеаторея панкреатическая врождённая См. также Бронхоэктазы, Ателектаз лёгкого, Гипертёнзия лёгочная вторичная, Астма бронхиальная, Цирроз печени, Пневмонии бактериальные МКБ. Е84 Кистозный фиброз Литература. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого. Павлов ГВ, Шилко ВИ. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 1992
муколипидозы | Муколипидоз - общее название болезней накопления, обусловленных недостаточностью активности различных гидролаз (р). По клинической картине напоминают мукополисаха-ридозы и проявления синдрома Хюрлер, в тканях происходит накопление сфинголипидов и/или гликолипидов, но экскреции мукополисахаридов с мочой нет. Лечение поддерживающее, возможна и проводится идентификация носителей дефектных генов и пренатальная диагностика. Выделено несколько типов заболевания. - Муколипидоз I (*256550) - недостаточность сиалидазы (а-[2-6] ней-раминидаза, нейраминидаза 1). Стёртые симптомы по типу Хюрлер-синдрома и множественного дизостоза, но с умеренно выраженным отставанием в умственном развитии или без него. Характерны тёмно-вишнёвое пятно при осмотре глазного дна, прогрессирующая потеря зрения, неврологическая симптоматика. Лабораторно: липидоз нейронов, вакуолизированные клетки фон Купффера, в лейкоцитах пониженная активность а-(2-6) нейраминидазы (этот дефект характерен также для сиалидоза [256550] и галактосиалидоза [256540]) - Липомукополисахаридоз. - Муколипидоз II (252500, недостаточность N-ацетилглюкозаминил-фосфотрансферазы). Тяжёлая симптоматика Лб/ме/>-синдрома, кар-ликовость, уже при рождении крайне вероятны врождённый вывих бедра, деформации грудной клетки, грыжи, экскреция мукополисахаридов с мочой нормальна, обнаруживают вакуолизированные лимфоциты, в фибробластах in vitro - включения. Синоним: болезнь клеточных включений. - Муколипидоз III (*252600, также - 252605) напоминает мукополиса-харидоз VI (синдром Марото-Ламп; 253200). Умеренная симптоматика J/орлер-синдрома, низкорослость, ограничение подвижности в суставах, короткие нижние конечности, дисплазия скелета, отставание в умственном развитии; часто дефекты аортального и митрального клапанов. Синонимы: недостаточность лизосомной ЛГ-аце-тилглюкозаминил-1-фосфотрансферазы, псевдо-А/6/мер полидистрофия, псевдополидистрофия. - Описаны и другие формы (например, - 252650) с отставанием в психомоторном развитии, помутнением роговицы, дегенерацией сетчатки, в культивируемых in vitro фибробластах необычные включения. МКБ - Е75.1 Другие ганглиозидозы - Е77.0 Дефекты посттрансляционной модификации лизосомных ферментов - Е77.1 Дефекты деградации гликопротеидов Литература. Beck M et al: Inter- and intraiamilial variability in mucolipidosis II (I-cell disease). С/и. Genet. 47: 191-199, 1995; Ben-Yoseph Y et al: Mucolipidoses II and III variants with normal N-acetylglucosamine 1-phosphotransferase activity toward a-methylmanno-side are due to nonallelic mutations. Am. J. Hum. Genet. 50: 137-144, 1992; Brik R et al: Mucolipidosis III presenting as a rheumatological disorder. /. Rheum. 20: 133-136, 1993; Crandall BF et al: Mucolipidosis IV. Am. J. Med. Genet. 12: 301-308, 1982; Dangel ME et al: Treatment ot corneal opacification in mucolipidosis IV with conjunctival transplantation. Am. J. Ophthal. 99: 137-141, 1985; Folkerth RD et al: Mucolipidosis IV: morphology and histochemistry of an autopsy case. J. Neuropath. Exp. Neurol. 54: 154-164,1995; Leroy JO et al: I-cell disease: biochemical studies. Pediat. Res. 6: 752-757,1972; Maroteaux P, Lamy M: La pseudo-polydystrophie de Hurler. Presse Med. 74: 2889-2892, 1966 Merin S et al: Mucolipidosis IV: systemic, and ultrastructural findings. Invest. Ophthal. 14:437-448,1975 Ornoy A~et al: Early prenatal diagnosis of mucoiipidosis IV. Am. J, Med. Genet. 27: 983-985, 1987 Shinkai H et al: Connective tissue naevus with pseudo-Hurler polydystrophy. Brit. J. Derm. 130: 528-533, 1994
мукополисахаридозы | Мукополисахаридозы - группа болезней, вызванных аномалиями обмена мукополисахаридов и проявляющихся различными дефектами костной, хрящевой, соединительной тканей, Мукополисахаридозы относят к лизосомным болезням накопления, эта патология возникает при недостаточности лизо-сомных ферментов обмена гликозаминогликанов. - 1 тип (*252800, недостаточность u-i-идуронидазы, р) - Подтип 1Н (синдром Хюрлер) - наиболее тяжёлая форма с полным отсутствием активности фермента - Подтипы IS (синдром Шая) и 1HS (синдром Хюрлер-Шая) - менее тяжёлая клиника. Клинически: карли-ковость, гипертрихоз, скафоцефалия (аномалия формы черепа), макроцефалия, умственная отсталость, грубые черты лица, помутнение роговицы, потеря слуха, увеличенный язык, короткая шея, дыхательная недостаточность, болезни клапанов сердца и коронарных артерий, запоры, чередующиеся с диареями, генатомегалия, сплено-мегалия, паховая и пупочная грыжи, кифоз, тораколюмбальный горб, сгибательные контрактуры бёдер, искривление коленных суставов, брахидактилия. когтеобразная кисть, расширение диафизов. Лабораторно: недостаточность a-L-идуронидазы в фибробластах, амнио-тических клетках и лейкоцитах, гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой, метахромазия лейкоцитов и фиброблас-тов. Пренатальная диагностика путём амниоцентеза с исследованием ферментативной активности и прямым определением нуклеотид-ной последовательности гена. - 2 тип (*309900, недостаточность сульфо-идуронат сульфатазы, Xq27.3, К) - синдром Хантера - Подтип 2А - тяжёлое течение - 2В -умеренное течение. Клинически: от первого типа отличает отсутствие помутнений роговицы, атипичный пигментный ретинит, отёк диска зрительного нерва, увеличенное турецкое седло, клювовидные тела поясничных позвонков. Лабораторно: недостаточность сульфоидуронат сульфагазы в фибробластах, амниоцитах и лейкоцитах, экскреция с мочой дерматансульфата и гепарансульфата, лизосом-ные включения. - 3 тип (синдром Санфилйппо) - 4 клинически неразличимых подтипа: - Подтип ЗА (*252900, 17q25.3, ген MPS3A, р) - недостаточность сульфамидазы - Подтип 3В (*252920, 17q21, ген NAGLU, р) -недостаточность N-ацетил-а-Отлюкозаминидазы - Подтип ЗС (*252930, хр. 14, ген MPS3C, р) - недостаточность ацетил-КоА:а-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы (гепаран-а-глюкозами-нид N-ацетилтрансферазы) - Подтип 3D (*252940, 12ql4, ген ONS, р) - недостаточность N-ацетилглюкоззмин-б-сульфатазы. Клинически: симптоматика более мягкая, чем при 1 и 2 типах: карлико-вость умеренная, гипертрихоз, уплотнение костей свода черепа, умеренное огрубление черт лица, отсутствие помутнений роговицы, снижение слуха, незначительная гепатомегалия, двояковыпуклые тела поясничных позвонков, умеренная общая ригидность, умственная отсталость. Лабораторно: экскреция с мочой гепарансульфата, метахромазия лейкоцитов и фибробластов. Пренатальный диагноз с помощью амниоцентеза. - 4 тип (синдром Моркио) - Подтип 4А, тяжёлая форма (*253000, ген GALNS, р) -- недостаточность сиалидазы - Подтип IVB, лёгкая форма (# - 253010, р) - недостаточность р-галактозидазы. Клинически: карликовость (рост у взрослых от 82 до 115 см), уплотнение костей свода черепа, помутнение роговицы, потеря слуха, умеренная гепа- томегалия, платиспондилия, гипоплазия зубовидного отростка, подвывих шейных позвонков, цервикальная миелопатия; аномалия грудной клетки (куриная грудь), общая слабость мышц, Х-образная деформация ног, дисплазия бёдер, интеллект сохранён. Пренатальиая диагностика при помощи амниоцентеза. Примечание: описана клинически сходная форма синдрома Моркио (252300, р) без отклонений в активности ферментов и без кератансульфатурии. - 5 тип - синдром Шая, в настоящее время отнесён к 1 типу. - 6 тип - синдром Маротд-Лат (*253200, 5qll-q13, ген ARSB, р) -недостаточность арилсульфатазы В. Клинически напоминает 1 тип, но без умственной отсталости. Лабораторно: экскреция с мочой хондроитинсульфата, метахромазия лейкоцитов и фибробластов. - 7 тип - синдром Слоя (*253220, 7qll.23-q21, ген GUSB, р) -недостаточность (i-глюкуронидазы. Клинически: грубые черты лица, различной степени помутнение роговицы, снижение слуха, гепатомегалия, спленомегалия, деформация грудной клетки, Х-образная деформация ног, интеллект сохранён. Лабораторно: дерматансуль-фатурия, кератансульфатурия, метахромазия лейкоцитов и фибробластов. - 8 тип - синдром ди Ферранте, (#253230, р) - недостаточность гдюкозамин-6-сульфатсульфатазы. Клинически: низкорослость, умственная отсталость, гирсутизм, грубые волосы, гепатомегалия, умеренный множественный дизостоз, гипоплазия зубовидного отростка. Лабораторно: экскреция с мочой дерматансульфата и ке-ратансульфата, метахромазия лимфоцитов, окрашенных толуидиновым синим. - 9 тип (*601492, р) - недостаточность гиалуронидазы. Клинически: низкорослость, множественные отложения в околосуставных тканях гиалуроновой кислоты. - Описан ряд неклассифицированных мукополисахаридозов с типичным фенотипом и гиперэкскрецией мукополисахаридов с мочой (например, #252700, р), в этих случаях предполагают вовлечение более чем одного гена. Дифференциальная диагностика. Учитывая сходство клинических и лабораторных данных с другими лизосомными болезнями накопления (например, муколипидозами), окончательный диагноз устанавливают на основе исследования конкретных ферментов в лейкоцитах и/или культивируемых фибробластах кожи. Лечение - Пересадка роговицы - Хирургическая коррекция клапанных пороков сердца, ущемлений нервов - При III типе коррекция поведенческих проблем может потребовать психиатрического лечения - При IV типе - хирургическая коррекция патологической подвижности шейных позвонков для предупреждения компрессии спинного мозга - Заместительная терапия ферментами не результативна - Трансплантация костного мозга даёт переменные результаты. См. также Муколипидозы МКБ - ?76.0 Мукополисахаридоз, тип 1 - Е76.1 Мукополисахари-доз, тип II - Е76.2 Другие Мукополисахаридозы - ?76.3 Мукополисахаридоз неуточнённый MIM. Мукополисахаридоз: - 1 тип (252800) - 2 тип (309900) - подтип ЗА (252900) - подтип 3В (252920) - подтип ЗС (252930) - подтип 3D (252940) - подтип 4А, тяжёлая форма (253000) - подтип IVB, лёгкая форма (253010) - 6 тип (253200) - 7 тип (253220) - 8 тип (253230) - 9 тип (601492) Литература. Bunge S et al: Identification of 31 novel mutations in the N-acetylgalactosamint-6-sulfatase gene reveals excessive allelic heterogeneity among patients with Morquio A syndrome. Hum. Mutat. 10: 223-232, 1997; DiFerrante, N. M et al: Deficiencies of glucosamine-6-sulfate or galactosamine-6-sulfate sulfatases are responsible for different mucopolysaccharidoses. Science 199: 79-81, 1978; Jonsson, J. J et al: Molecular diagnosis oi mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) by automated sequencing and computer-assisted interpretation: toward mutation mapping of the iduronate-2-sulfatase gene.Am. J. Hum. Genet. 56: 597-607, 1995; Laurent, TC; Fraser, JRE: Hyaluronan. FASEBJ. 6: 2397-2404,1992; Litjens Т et al: Identification, expression, and biochemical characterization of N-acetylgalactosamine-4-sulfatase mutations and relationship with clinical phenotype in MPS-VI patients. Am. J. Hum. Genet. 58: 1127-1134, 1996; Maroteaux P, Lamy M: Hurler''s disease, Morquio''s disease, and related mucopolysaccharidoses. /. Pediat. 67: 312-323,1965; Morquio L: Sur une forme de dystrophie osseuse familiale. Bull. Soc. Pediat. Paris 27: 145-152, 1929; Natowicz MR et al: Clinical and biochemical manifestations of hyaluronidase deficiency. New Eng. J. Med. 335: 1029-1033, 1996; Sands MS et al: Murine mucopolysaccharidosis type VII: long term therapeutic effects of enzyme replacement and enzyme replacement followed by bone marrow transplantation. J. Clin. Invest. 99: 1596-1605,1997; Scheie HG et al: A newly recognized forme fruste of Hurler''s disease (gargoylism). Am. J. Ophthal 53: 753-769. 1962; Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications. Hum. Mutat. 6: 288-302, 1995; Timms KM et al: Molecular and phenotypic variation in patients with severe Hunter syndrome. Hum. Moke. Genet. 6:479-486,1997; Tomatsu S et al: Fourteen novel mucopolysaccharidosis IVA producing mutations in GALNS gene. Hum. Mutat. 10: 368-375, 1997
